应用故事 | 旋转流变仪在皮肤外用仿制药上的解决方案

皮肤外用软膏是我们生活中常用的药物制剂形式，一般由活性成分的晶体颗粒悬浮于合适的基质中制成半固体制剂，透过皮肤和粘膜起治疗作用。像我们常用的红霉素软膏、马应龙痔疮膏、金万红烫伤膏等普遍应用在我们的生活之中，如图1所示，红霉素软膏抹在皮肤上，温度升高流动性提高，总会淌得到处都是很油腻；粉红色的马应龙痔疮膏挤出来看上去很“硬"，抹到患处最后总还是会流淌粘到衣物上；烫伤已经很疼了，抹烫伤膏的时候还需要用点力把药膏“怼"到伤口上才能涂抹均匀，伤不起啊。那么如何才能防止它流淌，又是如何才能不需要太大外力的作用就能够自己流平，其实这些使用体验都与我们的流变息息相关。

图1生活中常见的皮肤外用软膏及使用状态

2021年3月初，为指导我国皮肤外用化学仿制药研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》。其中在流变方面也提出了一系列的指导性原则。“应对仿制品与参比制剂的流变特性（包括剪切应力与剪切速率的完整流动曲线，屈服应力和蠕变试验、线性粘弹性响应）进行对比研究。"

图2 CDE发布的皮肤外用仿制药指导原则

根据指导原则，我们对比研究了某进口药膏和国内仿制药的流变性能，包括流动曲线、屈服应力、线性粘弹性分析以及蠕变恢复。夹具选用40mm平板（图3），分别在25℃（存储加工温度）和37℃（人体使用温度）下进行测试。

图3 药膏外观及测试所用转子

3.1 流动曲线

图4流动曲线

流动曲线测试范围0.1-1000s-1。从流动曲线（剪切速率扫描）结果来看，该药膏具有剪切变稀特性，这与药膏辅料中的一些高分子成分有关，随着剪切速率的增加，卷曲缠结的高分子链逐渐舒展解缠结，分子间滑移的阻力降低，体现在粘度的降低上。在高剪切速率下（对应挤出、涂抹等动作），对照品和自制品粘度基本一致，且温度对其影响不大。但在低剪切速率下（对应存储、病灶处停留等动作），对照品具有相对较高的粘度，且温度对该药膏具有较大影响，对照品37oC下的粘度略有降低，自制品37oC下粘度降幅较大。

除此之外，我们还能够对自制软膏工艺的稳定性进行评判。对自制品3个不同批次的产品进行测试，不论25oC（黑色曲线）还是37oC（蓝色曲线）下，3条曲线均基本重合，说明3个批次产品的稳定性均一性很好。

3.2 屈服应力

图5屈服应力

屈服应力测试范围0-200Pa，扫描时间1min40s。从得到的结果来看，25oC下自制品和对照品的屈服应力差不多，都在25Pa左右，但在37oC下有明显的区别，对照品在20Pa左右，而自制品只有10Pa左右。在过了屈服点之后，自制品和对照品的流动行为也存在一定的区别，自制品会有一个急剧降低过程，但总体流动行为重复性比较一致。

温度对该药膏的屈服有较为明显的影响。温度升高，屈服应力下降，自制品下降尤为明显从25oC的25Pa左右降低到了10Pa左右，这对于该自制产品来说，好的一点在于药膏更容易在病灶区流平，能够更好的渗透皮肤，同时也会带来相应的问题，抹上药膏后经过体温的加热，药膏可能在自身重力作用（大于屈服应力）下导致流挂，流淌到无关区域导致药效的浪费。

3.3 振幅扫描

图6振幅扫描

振幅扫描范围0.1-100γ%，频率1H。从振幅扫描结果来看，自制品的稳定性相对差一些，振幅达到1%γ时结构就开始破坏，模量开始下降，而进口对照品的线性黏弹区振幅能够达到7%γ。从图上可以明显看出对照品的线性黏弹区（LVER）比自制品的线性黏弹区范围宽，线性黏弹区越宽说明材料能够抵抗大形变的能力越强，结构越稳定。

温度对对照品的结构几乎没有影响，红色天蓝色曲线基本重合，线性黏弹区也基本一致。温度对自制品的结构略微产生一些影响，线性黏弹区差不多，但开始发生结构破坏以后，37℃下模量下降略快于25℃，蓝色曲线略向低应变方向移动。

3.4 蠕变与回复

图7 蠕变及回复

蠕变时间3min，恢复时间2min。根据前面屈服应力的结果，选取5Pa的应力进行蠕变回复测试。对照品不论是在蠕变的形变量上还是形变回复率上均和对照品存在一定的差距。自制品的网络结构没有对照品的“坚固"，在微小外力的作用下，仍然会出现较大的不可回复形变。

总的来说，该仿制药膏在流变性能上和原研药还是存在一定的差异，黏度略低，结构强度略弱，通过这组数据可以指导其进行配方的修改，建议对配方进行微调，可考虑增加黏性高分子辅料的份数，降低塑性辅料的份数。

医药人可能更关心的是药物的疗效、毒性等生物特性，但离开了剂量来谈生物特性也是没有意义的，而皮肤外用软膏恰恰是最容易忽略剂量这个概念的，流失的药物会大大降低剂量。流变学可以帮助我们调节药膏的物理流动行为，锁住药膏使其尽可能发挥100%的药效。因此有时当专注于生物特性没有进展的时候，不妨换一个思路，跨学科的研究能够有一些意想不到的收获。

作者

杨阳

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