应用故事 | 流变在医药上的应用——愈伤载药凝胶

什么是凝胶？凝胶，是那些由无机小颗粒和有机大分子等组成的混合体系，一般呈液态或半固体形态。凝胶材料具备许多优异的性能，使其在制药中得到广泛应用。良好的生物相容性使得大多数凝胶都可以被人体吸收；缓释控释特性有助于实现病灶区的原位治疗；良好的稳定性使凝胶能够长期停留以达到持续缓释治疗的功效；良好的流动性使其易于涂抹和吸收；相比较于含油含蜡的半固态制剂，凝胶制剂不会污染我们的衣物…以及还有许多其他优良特性。

图1 凝胶的分类

组成上看，如图1所示。凝胶可分为单相凝胶和两相凝胶两类。在两相凝胶中，一种是通过范德华力维持在一起的连续相凝胶体系，一种是通过静电相互作用保持在一起的，例如化氢氧化铝凝胶。触变性就是这种两相凝胶最重要的特性，当这种凝胶被剪切时，例如经历了强烈的摇晃，分子间的弱键合作用被破坏，从而形成溶胶。静置时，颗粒自由碰撞，再次发生絮凝，凝胶结构重建。因此，这种类型的凝胶在溶胶和凝胶之间来回变化，不同应用场景下的流动行为强烈影响着产品的使用过程。

其次是单相凝胶，同样也有两种类型，不可逆和可逆两种。它们都存在一个三维网络交联结构来使凝胶保持稳定，但在不可逆体系中，由于结构是通过共价键交联的，这个网络结构不能被破坏。然而在可逆体系中，这种网络结构是由较弱的相互作用（如氢键）保持的，是热可逆的。因此，凝胶在不同温度下的流动性和稳定性便是我们在该类凝胶材料上的研究重点。

在单相凝胶中，还有两类比较特殊的凝胶，一个是条件触发凝胶，它实际上是一种不可逆的凝胶。在使用之前，它显示为液体，当受到温度、pH、离子浓度以及引发剂等的触发时，它可以在zhi ding 区域内发生交联形成不可逆凝胶，以达到定点释放药物的效果。因此胶凝点的设计是关键，如胶凝温度和胶凝时间。本文的重点也是在该类凝胶上。

水凝胶是另一种不可逆的单相凝胶。水凝胶可以广泛用于填充载体，以支撑我们的皮肤甚至器官。想要能够起到支撑填充的作用，就需要较高的强度，那么在流变中就可以用模量这个概念来表征这种支撑强度了。

骨折怎么治？大家多多少少应该都见过，把错位的骨头摆正后打上石膏，静养数月使骨头生长愈合。打石膏的作用在哪呢？就是为了保证骨头断裂处处于闭合的状态，只有骨头的断面紧密连接在一起，其中的神经血管等组织结构才能快速生长使断骨重连。骨头非常的硬，断面往往又不平整，是很难紧密贴合在一起的，因此修复需要很长的时间，经常是按月来计算的。那么我们不妨换个思路，在断裂的骨裂缝中间填入柔软的凝胶填料，把断面充分连接起来，就能促进其愈合生长，那这个就是骨愈伤凝胶，如图2所示。

图2 骨愈伤凝胶辅助骨裂缝愈合示意图

那这种凝胶需要怎样的流变性质呢？为了能够充分填满整个裂缝，需要该凝胶在注射阶段具有不错的流动能力，能够充分自适应骨裂缝的形状。填满整个裂缝之后，又能够尽快将这个形状固定住，不再流动，即便病人进行简单的活动也不会使得凝胶从骨缝中流出，形成具有一定强度的凝胶状态，充分连接骨裂缝，促进其愈合。那么病人被注射了该骨愈伤凝胶，需要多长时间才能由液体状态转变具有一定强度不会流动的凝胶呢？到底需要静养多久才能进行简单的活动呢？这就可以通过流变学的指标来进行评价了。

图3 骨愈伤凝胶的温度扫描---确定存储使用温度条件

该凝胶主要是一类以溶液状态给药后,在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成半固体凝胶的制剂。主要有温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等等。影响骨愈伤凝胶发生这种相转变的因素主要就是温度了，图3就是该骨愈伤凝胶的单频振荡温度扫描曲线，可以看出在冰箱冷藏存储条件4℃下G’’＞G’，显示为类液体行为，具有良好的流动性，能够稳定存储；28℃左右开始发生凝胶化转变G’=G’’；随后当温度到达37℃左右时，刚好在体温附近，凝胶模量最大，完成凝胶。该配方契合整个存储以及使用场景。

图4 不同酶含量骨愈伤凝胶的单频时间扫描---确定凝胶时间

使用温度没有问题，那愈伤凝胶需要多长时间能够由液体转变为固体形成具有一定强度的凝胶，可以通过单品时间扫描测试来进行表征，在发生凝胶之前，在流变曲线上显示为G’’＞G’的类液体行为，当G’=G’’时到达凝胶点，凝胶开始形成三位网络结构，初具结构，整体形状开始固定不再发生流动变化。经过凝胶点以后，G’＞G’’，展示为类固体的行为，且模量不断增加直至走平形成凝胶。图4为两种骨愈伤凝胶材料在37℃时测试结果。1#添加50phr酶，2#添加25phr酶。可以发现酶的含量直接影响材料的凝胶时间，酶含量越高凝胶时间越快。酶含量多了是可以促进凝胶化时间，提高材料的模量。当然这个量肯定也不是越多越好，因此我们可以通过流变的数据和其他生物数据来共同分析得到最佳的配方配比。

从本文的测试可以看出，流变的测试并不仅仅是拘泥于，测一个样品的黏度是多少，模量是多少，流变的测试是可以贴合并模拟实际使用应用场景的。测试或许并没有太大的难度，难的在于思考如何设计这样的测试实验，如何用得到的数据来分析指导我们的应用。因此最重要的点可能并不是我们流变本身，而是首先充分了解自己产品本身在使用过程的各种变化行为，然后才能通过包括流变等的各种测试手段来辅助研究其各种行为。

作者

杨阳

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